MSC (Cellules souches Mésenchymateuses) du tissu de cordon utilisées pour traiter la maladie du greffon contre l’hôte

La Maladie du greffon contre l’hôte(GvHD) est une complication fréquente et grave faisant suite à une greffe de cellules souches à partir d’un donneur non apparenté. La GvHD est divisée en forme aiguë et chronique,  suivant la durée et le moment du diagnostic clinique. Cela conduit à mettre la vie en danger et contribue grandement à une mortalité précoce après une greffe de cellules souches. Les survivants peuvent souffrir de dommages d’organes, ce qui porte atteinte à leur qualité de vie.

Les stéroïdes sont la première possibilité de traitement pour la GvHD .Lorsque que la GvHD ne répond pas aux stéroïdes ou ne peut être soignée grâce aux stéroïdes, elle est dite « réfractaire aux stéroïdes »Dans cette situation, il existe de nombreux autres traitements mais aucun d’eux n’est considéré comme étant nettement meilleur et plus efficace.

Les cellules souches mésenchymateuses (CSM), en raison de leurs propriétés immunitaires uniques, sont une option intéressante de traitement contre une GvHD réfractaire aux stéroïdes. Un attribut des MSC est que le donneur et le patient n’ont pas à être identifiés, donc les MSC peuvent être facilement fournies par une banque de dons. Un autre attribut utile est que de nombreuses études montrent que les MSC ont tendance à supprimer les réactions auto-immunes et pourraient donc potentiellement supprimer la difficulté pour le système immunitaire à accepter le greffon. D’autre part, les MSC peuvent être transmises par voie intraveineuse, ce qui est moins douloureux pour le patient.

Dans cet article, nous présentons une série de patients, en Pologne,  traités pour la GvHD, avec des MSC dérivées de la gelée de Wharton du tissu de cordon (WJ-MSC). La gelée de Wharton est une abondante source des MSC avec plusieurs avantages : la collection du tissu de cordon est non-évasive, les MSC sont facilement isolées et les MSC du tissu de cordon ont de bonnes capacités de prolifération et de différenciation.

Dix patients ont été traités, dans 4 cliniques différentes, en Pologne, dans les années 2011 à 2013. Ils ont subi un traitement par MCS extraites de la gelée de Wharton comme thérapie de sauvetage pour la GvHD.  Chaque application a été précédée d’une approbation par le comité de bioéthique. Les patients avaient entre 3 et 20 ans. Parmi eux, trois avaient une GvHD chronique évolutive et sept une GVHD aiguë, y compris six patients avec un degré de niveau IV et un avec le degré de niveau III.

Les patients avaient initialement reçu des greffes de cellules souches en raison de maladies sous-jacentes comme : la leucémie aiguë Lymphoblastique(LAL), la leucémie myéloïde aiguë (LMA), le syndrome de Myélodysplasie (MDS) transformé en AML, MDS, anémie aplasique sévère et le lymphome non hodgkinien. Tous les patients ont répondu négativement au traitement de la GvHD par stéroïdes et ont eu une réponse insatisfaisante avec les autres thérapies comprenant : la cyclosporine A, le mycophénolate mofétil, le tacrolimus, la globuline antithymocyte, l’étanercept, l’immunoglobuline intraveineuse, la photophorèse extracorporelle et des anticorps monoclonaux.

Les patients atteints de la GvHD ont reçu 1à 3 perfusions intraveineuses de WJ-MSC de quelques tiers donneurs, dans un intervalle de 1 à 2 semaines. Ils ont reçu une dose globale moyenne de 1,5 millions de cellules par kg de poids corporel. La gelée de Wharton a été isolée par la dissection « mécanique » des cordons ombilicaux collectés, puis les cellules(MSC), adhérentes au plastique, ont été isolées sans traitement enzymatique, cultivées et cryconservées dans de l’azote liquide. Le traitement en laboratoire a lieu dans un environnement de GMP ISO 5. Les échantillons de référence MSC sont utilisés pour vérifier le nombre de cellules, leur viabilité et leur immunophénotype. Les MSC sont administrées directement après la décongélation.

Les patients sont surveillés en cas d’effets indésirables au cours de la perfusion et pendant la période de suivi. Le délai moyen d’observation est de neuf mois et demi. Aucun effet indésirable n’a été décrit pendant ou après l’application des WJ-MSC, en-dehors d’une tachycardie transitoire, qui s’est terminé sans intervention.

Six des dix patients atteints de la GvHD ont répondu à la thérapie et leurs doses de traitement immunosuppresseur ont pu être réduites, dont un avec une GvHD chronique, qui a montré une amélioration 3 mois après l’application des MSC. Deux patients ont montré une rémission complète et les symptômes de la GvHD ont disparu. Le premier patient était une petite fille de sept ans, atteinte d’une GvHD intestinale aiguë avec un degré de niveau IV, qui a été transplanté pour une LAL et une seconde rémission. Le second patient était un garçon de 3 ans avec une GvHD de la peau et intestinale aiguë, qui souffrait de MDS qui fut transformée en AML. Ces 2 patients guéris ont reçu un traitement de MSC, aussitôt après le diagnostic de la GvHD. Sur quatre autres patients qui ont répondu au traitement, deux d’entre eux avaient une GvHD chronique évolutive qui a été limitée et un est décédé trois mois après la perfusion de MSC, suite une hémorragie du système nerveux central et un arrêt cardiaque soudain. Le dernier est en cours d’évaluation, mais 1 mois après le traitement par les cellules souche le degré de sa GvHD sévère a diminué du niveau IV au niveau I.

Parmi les quatre des dix patients qui ne répondent pas à la thérapie, un est stable avec une GvHD chronique étendue et les trois autres sont décédés : deux suite à la progression de la GvHD et d’une septicémie et un (avec une GvHD aiguë de la peau, des intestins et d’une atteinte hépatique) en raison d’un coma hépatique. Pas de rechutes ou de tumeurs malignes se sont produites pendant la période de suivi.

L’utilisation des MSC WJ dérivées d’un tiers donneur est une procédure sûre qui apporte des effets cliniques, même lorsque les MSC sont administrées en tant que thérapie de sauvetage. Pour plus de la moitié de ces patients, la perfusion de WJ-MSC a amélioré les symptômes de la GvHD et leur a permis de réduire le traitement immunosuppresseur. Pour un cinquième des patients, la thérapie de WJ-MSC a conduit à la disparition des symptômes de la GvHD. Les résultats semblaient être améliorés lorsque le délai entre le diagnostic et la perfusion de MSC était plus courte.

Aujourd’hui, les MSC sont officiellement considérées comme un traitement de seconde possibilité pour une GvHD aiguë. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour établir le calendrier des perfusions, les doses optimales de cellules, ainsi que le nombre d’injections et les intervalles entre elles. Ces cas ont été publiés dans un livre des résumés de la 40ème réunion du Groupe Européen pour la transplantion du sang et de la moelle.