Células Estaminais Mesenquimais (MSC) do Tecido do Cordão Umbilical utilizadas para tratar a Doença Enxerto-Contra-Hospedeiro

A Doença Enxerto-Contra-Hospedeiro (GvHD) é uma complicação frequente e grave subsequente a um transplante de células estaminais a partir de um dador não aparentado. A GvHD divide-se nas formas agudas e crónicas, de acordo com a evolução clínica e tempo decorrido até ao diagnóstico. É uma situação de risco para a vida que contribui grandemente para a mortalidade precoce após transplantes de células estaminais. Os sobreviventes podem padecer de lesões nos órgãos e terem uma qualidade de vida diminuída.

A primeira linha de prevenção e tratamento para a GvHD são os esteroides. Quando a GvHD não responde aos esteroides ou não é resolvida por esteroides, diz-se ser “refratária a esteroides”. Nesta situação existem muitas terapêuticas de segunda linha, embora nenhuma delas seja considerada como claramente superior e mais eficaz.

Devido às suas propriedades imunes únicas, as Células Estaminais Mesenquimais (MSC) tem um enorme potencial como opção de tratamento para GvHD refratária a esteroides. Uma característica das MSC é que o dador e o doente não têm de ser correspondentes, pelo que as MSC podem ser facilmente obtidas a partir de um banco de doações. Uma outra característica útil é que muitos estudos demonstram que as MSC tendem a suprimir as reações autoimunes e dessa forma poderiam potencialmente suprimir o conflito entre os sistemas imunitários do enxerto e do hospedeiro. Para além disso, as MSC podem ser administradas por via endovenosa, o que é bastante conveniente para o doente.

Neste artigo referimo-nos a uma série de doentes tratados contra GvHD com MSC provenientes da Geleia de Wharton em tecido do cordão umbilical (WJ-MSC) na Polónia. A Geleia de Wharton é uma fonte abundante de MSC com diversas vantagens: a colheita de tecido do cordão umbilical não é invasiva e as MSC são facilmente isoladas, e as MSC do tecido do cordão umbilical possuem boas capacidades de proliferação e de diferenciação.

Foram tratados dez doentes com GvHD nos anos 2011-2013 em quatro clínicas diferentes na Polónia. Estes foram sujeitos a tratamento com MSC derivadas da Geleia de Wharton como terapia de resgate para GvHD. Cada aplicação foi precedida de aprovação por parte da comissão de bioética. As idades dos doentes variaram entre os 3 e 20 anos. Entre eles encontravam-se três indivíduos com GvHD crónica extensa e sete com GvHD aguda, incluindo seis doentes com grau IV e um com grau III.

Os doentes tinham originalmente recebido transplantes de células estaminais devido às seguintes doenças subjacentes: leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS) transformada em AML, MDS, anemia anaplásica grave e linfoma não-Hodgkin. Todos os doentes não responderam à terapêutica de primeira linha contra a GvHD com esteroides e tinham uma resposta insatisfatória a terapêuticas de segunda linha incluindo: ciclosporina A, micofenolato de mofetil, tacrolimus, globulina anti‑timócito, etanercept, imunoglobulina intravenosa, fotoforese extracorporal e anticorpos monoclonais.

Os doentes com GvHD receberam 1-3 perfusões de WJ-MSC a partir de alguns dadores terceiros num intervalo de 1-2 semanas. Eles receberam uma dose global mediana de 1,5 milhões de células por kg de peso corporal. A Geleia de Wharton foi isolada por disseção mecânica dos cordões umbilicais recolhidos, e seguidamente as células aderentes a plástico (MSC) foram isoladas sem tratamento enzimático, cultivadas e criopreservadas em azoto liquido. O processamento laboratorial foi levado a cabo num ambiente de BPF ISO 5. Foram utilizadas amostras de referência de MSC para verificar a contagem, viabilidade e imunofenótipo das células. As MSC foram administradas imediatamente após a descongelação.

Os doentes foram monitorizados para efeitos adversos durante a perfusão e no período de seguimento. O tempo mediano de observação foi igual a 9,5 meses. Não foram descritos efeitos adversos durante ou após a aplicação de WJ-MSC para além de taquicardia transitória que se resolveu sem intervenção.

Seis dos dez doentes com GvHD responderam à terapêutica e as suas doses de tratamento imunossupressor puderam ser diminuídas, incluindo um com GvHD crónica que demonstrou melhoria 3 meses após a aplicação de MSC. Dois doentes demonstraram reposta completa e ficaram livres de sintomas de GvHD. A primeira doente recuperada foi uma rapariga de 7 anos de idade com GvHD aguda intestinal de grau IV que tinha sido transplantada para ALL numa segunda remissão. O segundo doente recuperado foi um rapaz de 3 anos de idade com GvHD aguda cutânea e intestinal de grau IV que padecia de MDS que se transformara em AML. Ambos os doentes recuperados tinham recebido tratamento com MSC pouco após o diagnóstico de GvHD. Dos quatro doentes que responderam à terapêutica remanescentes, dois deles têm GvHD crónica limitada (anteriormente era extensa) e um faleceu 3 meses após a perfusão com MSC devido a hemorragia no sistema nervoso central e paragem cardíaca súbita. O último está de momento a ser avaliado. Contudo, 1 mês após o tratamento com MSC, a gravidade da GvHD desceu de grau IV para I.

Entre os quatro de dez doentes que não responderam à terapêutica, um encontra-se estável com GvHD crónica extensa e os restantes três faleceram: dois devido à progressão da GvHD e sepsia, e um (com GvHD aguda de grau IV cutânea, intestinal e com envolvimento hepático) devido a coma hepático. Não ocorreram recidivas ou novas neoplasias durante o período de seguimento.

A aplicação de MSC derivadas da Geleia de Wharton provenientes de dadores terceiros é uma intervenção segura que oferece efeitos clínicos mesmo quando administrada como terapêutica de resgate. Em mais de metade destes doentes, a perfusão com WJ-MSC melhorou os sintomas de GvHD e permitiu-lhes a redução do tratamento imunossupressor. Num quinto dos doentes, a terapêutica com WJ-MSC levou ao desaparecimento dos sintomas de GvHD. Os resultados aparentaram ser melhorados quando o tempo decorrido entre o diagnóstico e a perfusão com MSC foi mais curto.

Hoje em dia, as MSC são oficialmente consideradas como um tratamento de segunda linha para GvHD aguda. São contudo necessários mais estudos para estabelecer a temporização da perfusão, as doses ótimas de células, bem como o número de injeções e intervalos entre elas. Estes casos foram publicados num livro de resumos da 40.ª Reunião Anual do Grupo Europeu de Transplantes de Sangue e de Medula.