Реакция трансплантат-против-хозяина (РТПХ) является частым и серьезным осложнением после трансплантации стволовых клеток от неродственного донора.
РТПХ проявляется в острой или хронической форме, это опасное для жизни состояние, которое в значительной степени способствует ранней смертности после трансплантации стволовых клеток. Выжившие могут страдать повреждениями органов, а качество их жизни значительно ухудшится.
Первой линией профилактики и лечения РТПХ являются стероиды. Когда РПТХ не реагирует на стероиды, такие состояния называют «стероидной невосприимчивостью». В такой ситуации существует много методов лечения второй линии, но ни один из них не считается наиболее эффективным.
Мезенхимальные стволовые клетки (МСК), из-за своих уникальных иммунных свойств, имеют большой потенциал в качестве достойного варианта лечения для стероидно-невосприимчивой РТПХ.
Во-первых, в случае с МСК, не обязательно нужна совместимость между донором и пациентом, что значительно ускоряет возможность получения МСК из банка для их применения.
Во-вторых, как показывают исследования, МСК подавляют аутоиммунные реакции и, таким образом, потенциально могут подавлять конфликт между трансплантатом и иммунной системой реципиента.
В-третьих, МСК могут быть введены внутривенно, что более удобно для пациента.
В этой статье мы расскажем о серии пациентов с РТПХ из Польши, которые прошли лечение мезенхимными стволовыми клетками пуповинной ткани (ПТ-МСК).
Пуповинная ткань является богатым источником МСК и имеет ряд преимуществ: сбор пуповинной ткани является неинвазивной процедурой, МСК могут быть легко выделены, имеют хорошие пролиферативные свойства и способность к дифференциации в различные типы клеток.
10 пациентов с РТПХ прошли лечение с использованием ПТ-МСК в 2011-2013 годах в четырех разных клиниках в Польше. Использование трансплантации ПТ-МСК для каждого из них было «последним шансом», так как их РТПХ была невосприимчивы к стероидной терапии. Каждому применению предшествовало согласование схемы лечения комитетом биоэтики. Возраст пациентов колебался от 3 до 20 лет. Среди них были 3 человека с длительной хронической РТПХ и 7 с острой РТПХ, в том числе 6 пациентов с IV степенью и 1 с III степенью РТПХ.
Первоначально пациенты получили трансплантацию стволовых клеток для лечения основных заболеваний: острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), синдрома миелодисплазии (МДС), трансформированного в ОМЛ, МДС, тяжелой апластической анемии и неходжкинской лимфомы. Все пациенты не реагировали на терапию РТПХ средствами первой линии - стероидами и имели неудовлетворительную ответ на терапию второй линии в том числе: циклоспорин А, микофенолата мофетил, такролимус, антитимоцитарный глобулин, этанерцепт, внутривенное введение иммуноглобулина, экстракорпоральный фотоферез и введение моноклональных антител.
Пациенты с РТПХ получили от 1 до 3 внутривенных введений ПТ-МСК от нескольких неродственных доноров с интервалом в 1-2 недели. Расчетная доза – 1,5 млн. клеток на 1 кг массы тела. Стволовые клетки были выделены из пуповинной ткани без ферментативной обработки, их культивировали, и криоконсервировали в жидком азоте. Лабораторная обработка проходила в среде GMP ISO 5. Контрольные образцы МСК были протестированы на концентрацию клеток, жизнеспособность и иммунофенотип. ПТ-МСК были введены пациентам сразу же после размораживания.
Все пациенты находились под наблюдением во время инфузии и последующего периода восстановления. Среднее время наблюдения за каждым составило 9,5 месяцев. Побочные эффекты не наблюдались ни во время, ни после применения ПТ-МСК, за исключением переходной тахикардии, которая прошла без каких-либо вмешательств.
Для 6 из 10 пациентов РТПХ после терапии ПТ-МСК были снижены дозы иммуносупрессоров, в том числе для пациентов с хронической РТПХ, которые показали улучшение уже через 3 месяца после применения ПТ-МСК.
2 пациента хорошо отреагировали на терапию ПТ-МСК и диагноз РТПХ для них был полностью отменен. Первым таким пациентом была 7-летняя девочка с острой кишечной РТПХ IV степени, уже после 2-го введения ПТ-МСК.
Вторым пациентом был 3-летний мальчик с острой кишечной РТПХ IVстепени, с первоначальным диагнозом - синдром миелодисплазии (МДС), трансформирующийся в ОМЛ. Оба этих пациента получили лечение ПТ-МСК в ранние сроки после постановки диагноза РТПХ.
Из 4 остальных пациентов, ответивших на терапию, 2 имеют ограниченную хроническую форму РТПХ (ранее была обширная), 1 из них умер через 3 месяца после введения ПТ-МСК в результате обширного внутреннего кровотечения и внезапной остановки сердца. Последний пациент из списка в настоящее время находится под наблюдением, однако уже через месяц после лечения ПТ-МСК степень сложности его РТПХ снизилась с IV до I степени.
Среди 4 из 10 пациентов, которые не отреагировали на терапию остался 1 стабильный пациент с хронической обширной РТПХ, а 3 других умерли: 2 - в результате прогрессирования РТПХ и сепсиса, и один (с острой кишечной РТПХ IV степени и поражением печени) - в результате печеночной комы.
Во всех случаях у пациентов не наблюдались рецидивы или новые злокачественные опухоли в течение всего периода наблюдения.
Применение ПТ-МСК от неродственных доноров - безопасная процедура, которая дает клинический эффект даже для безнадежных пациентов. У более чем половины из наблюдаемых пациентов, в результате введения ПТ-МСК симптомы РТПХ уменьшились, что позволило им снизить дозу иммуносупрессоров. У 20% пациентов, терапия ПТ-МСК привела к исчезновению симптомов РТПХ. Эти результаты, вероятно, можно улучшить, если сократить время между диагностикой РТПХ и введением ПТ-МСК.
В настоящее время, МСК официально признаны в качестве препарата второй линии для лечения острой РТПХ. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить оптимальные сроки, расчетные дозы клеток, а также количество инъекций и интервалы между ними.
Этот кейс был опубликован в сборнике тезисов 40-й ежегодной конференции Европейского Общества трансплантации костного мозга и крови.
