Einsatz von MSC (mesenchymale Stammzellen) aus Nabelschnurgewebe zur Behandlung von Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD)

Die Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) ist eine häufige und schwerwiegende Komplikation nach einer Stammzellentransplantation von einem nicht verwandten Spender. Man unterscheidet zwischen akuter und chronischer Form der GvHD, abhängig vom klinischen Verlauf und  der Diagnosezeit. Es ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die nach der Stammzelltransplantation zu einer hohen Frühsterblichkeit beiträgt. Überlebende können unter Organschäden leiden und die Lebensqualität kann dadurch beeinträchtigt werden.

Die Grundtherapie der Prävention und Behandlung einer GvHD sind Steroiden. Falls die GvHD nicht auf diese Steroide anspricht oder durch diese Steroide nicht geheilt wird spricht man von "steroideresistent". In diesem Fall gibt es viele Zweittherapien, wobei keine davon als deutlich besser oder wirklich effizient gilt.

Mesenchymale Stammzellen (MSC), haben aufgrund ihrer einzigartigen Immuneigenschaften, ein großes Potenzial an Behandlungsoptionen bei einer steroideresistenten GvHD. Eine Eigenschaft der MSC ist es, dass Spender und Empfänger nicht übereinstimmen müssen, somit können MSC einfacher von einer öffentlichen Spenderbank beschafft werden. Eine andere nützliche Eigenschaft ist, wie es viele Studien belegen, dass MSC dazu neigen, Autoimmunreaktionen zu unterdrücken und somit den Abstoss des Transplantats vom Empfänger zu vermeiden. Außerdem können MSC intravenös zugeführt werden, was für den Patienten weniger unangenehm ist.

In diesem Artikel berichten wir über eine Reihe von GvHD-Patienten die in Polen mit MSC aus der Wharton-Sulze(WJ-MSC) aus dem Nabelschnurgewebe behandelt wurden. Die Wharton-Sulze ist eine ergiebige Quelle für MSC mit mehreren Vorteilen: Die Entnahme von Nabelschnurgewebe ist nicht-invasiv und die MSC sind leicht zu isolieren, die MSC aus dem Nabelschnurgewebe können gut vervielfältigt werden und sind gut zu unterschieden.

In den Jahren 2011-2013 wurden zehn GvHD Patienten in vier verschiedenen polnischen Kliniken behandelt. Sie unterzogen sich einer Behandlung mit MSC aus der Wharton-Sulze, als Rettungstherapie für die GvHD. Jeder Antrag musste vorab vom bioethischen Ausschuss genehmigt werden. Die Patienten waren zwischen 3 und 20 Jahre alt. Darunter befanden sich drei Personen mit extensiver chronischer GvHD und sieben mit akuter GvHD. (Davon sechs Patienten IV. Grades und einer III. Grades.

Die Patienten bekamen ursprünglich Stammzelltransplantationen aufgrund der folgenden Erkrankungen: akute lymphatische Leukämie (ALL), akute myeloische Leukämie (AML), Myelodysplasie-Syndrom (MDS) umgewandelt  in AML, MDS, schwere aplastische Anämie und Non-Hodgkin-Lymphom.  Bei keinem dieser  Patienten schlug die Grundtherapie mit GvHD Steroiden an und alle Patienten zeigten mangelhafte Reaktionen auf die Zweittherapien wie zum Beispiel: Cyclosporin A, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus, Antithymozytenglobulin, Etanercept, intravenöses Immunglobulin, extrakorporale Photopherese und monoklonale Antikörper.
Die GvHD Patienten erhielten innerhalb eines 1-2 wöchigen Intervalls, 1-3 intravenöse WJ-MSC Infusionen von einigen Fremdspendern. Sie erhielten eine durchschnittliche Gesamtdosis von 1,5 Millionen Zellen pro kg Körpergewicht. Die Wharton-Sulze wurde durch mechanische Präparation der entnommenen Nabelschnur isoliert, danach wurden kunststoffanhaftende Zellen (MSC)  ohne enzymatische Behandlung isoliert, kultiviert und in flüssigem Stickstoff kryokonserviert. Die Aufbereitung im Labor fand in einer GMP ISO 5-Umgebung statt. Referenzproben der MSC wurden verwendet, um Zellzahl, Lebensfähigkeit und Immunphänotyp zu überprüfen. Die MSC wurden sofort nach dem Auftauen verabreicht.

Die Patienten wurden während der Infusion sowie in der Nachbehandlungszeit auf unerwünschte Nebenwirkungen überwacht. Der durchschnittliche Überwachungszeitraum lag bei 9,5 Monaten. Es wurden keinerlei Nebenwirkungen während oder nach der WJ-MSC-Anwendung festgestellt, außer einer vorübergehenden Tachykardie, die allerdings ohne Intervention wieder abklang.

Sechs der zehn GvHD Patienten zeigten Reaktionen auf die Therapie und ihre immunsuppressive Behandlung konnte reduziert werden, einschließlich eines Patienten mit einer chronischen GvHD, der nach 3-monatiger Behandlung mit MSC Besserung zeigte. Bei zwei Patienten kam es zu einer vollständigen Remission und die GvHD Symptome sind verschwunden. Der erste Patient davon war ein 7-jähriges Mädchen mit einer akuten Darm-GvHD vierten Grades, die in zweiter Remission aufgrund einer  ALL  transplantiert worden war. Der zweite Patient war ein 3-jähriger Junge mit akuter Haut- und Darm- GvHD vierten Grades, der unter MDS litt die sich in AML umwandelte. Beide dieser Patienten hatten früh nach der GvHD Diagnose mit einer MSC Behandlung begonnen. Von den vier verbleibenden Patienten, die auf die Therapie ansprachen, leiden 2 davon unter einer eingeschränkten chronischen GvHD  (vorher war es eine extensive) und einer starb 3 Monate nach der MSC-Infusion aufgrund einer zentralen nervlichen Blutung und plötzlichem Herzstillstand. Das Ergebnis des letzten Patient wird derzeit ausgewertet, jedoch sank der Schweregrad der GvHD dieses Patienen, 1 Monat nach der MSC Behandlung von 4 auf 1.

Unter den 4 der 10 Patienten die nicht auf die Therapie ansprachen, ist einer davon stabil mit einer chronischen extensiven GvHD und die anderen drei sind verstorben: 2 aufgrund einer Weiterentwicklung der GvHD und Sepsis und ein anderer (mit akuter GvHD 4. Grades mit Haut, Darm und Hepatitis Beteiligung) aufgrund eines Leberkomas.
Es traten keinerlei Rückfälle oder Malignome während der Nachbehandlungszeit auf.

Die Anwendung des WJ aus MSC von Drittspendern ist ein sicheres Verfahren, das klinischen Effekte zeigt, auch wenn es eher als Rettungstherapie gilt. Bei mehr als der Hälfte dieser Patienten, verbesserte die WJ-MSC-Infusion die GvHD Symptome und erlaubte ihnen, die immunsuppressive Behandlung zu reduzieren. Bei einem Fünftel der Patienten führte die WJ-MSC-Therapie zum Verschwinden der GvHD Symptome.Die Ergebnisse schienen besser zu sein, wenn die Zeit zwischen Diagnose und MSC-Infusion  kürzer war.

Heutzutage werden die MSC offiziell als Zweitbehandlungstherapie bei akuter GvHD bezeichnet. Allerdings sind weitere Untersuchungen erforderlich, um Infusionszeitpunkt, optimale Dosierung der Zellen, sowie die Anzahl der Injektionen und deren Intervalle zwischen ihnen herauszufinden. Diese Fälle wurden in einem Buch über die Zusammenfassung des 40. Jahrestreffens der Europäischen Gruppe für Blut- und Knochenmarktransplantation veröffentlicht.